2025年1月1日，西雅图艾伦脑科学研究所的曾红葵院士与Bosiljka Tasic教授团队共同在《Nature》期刊上发表了一篇题为“健康小鼠脑内年龄特异性细胞类型转录组特征的全脑研究”的学术论文。研究提供了一个全面的单细胞RNA测序数据集，其中包含来自年轻和老年雄性、小鼠的脑细胞的约120万个高质量单细胞转录组，涵盖前脑、中脑和后脑等区域。对这些细胞进行高分辨率聚类后，研究人员识别出847个细胞簇，揭示了至少14个主要以神经胶质细胞为主的年龄特定簇。

在细胞亚类及超类层面，研究团队发现了与年龄相关的基因表达特征，并列出了2449个独特的差异表达基因，这些基因覆盖许多神经元和非神经元细胞类型。研究结果表明，下丘脑的第三脑室可能是小鼠脑衰老的核心区域。总体上，该研究系统描述了与正常衰老相关的脑细胞类型特异性转录组变化的动态过程，为衰老的功能变化以及衰老与疾病的相互作用提供了研究基础。

## 研究背景

衰老是一个复杂且普遍的生物学过程，涉及机体各系统的逐渐退化，表现为细胞增殖和修复能力的下降，以至于组织和器官功能日渐减弱。衰老不仅是生理现象，也是多种疾病，如心血管疾病、糖尿病及神经退行性疾病等的主要风险因素。作为人体最复杂的器官之一，大脑难以避免衰老的影响，年龄增长导致其结构和功能发生显著变化，尤其在认知能力上，例如阿尔茨海默病与帕金森病等神经退行性疾病。因此，探索大脑衰老相关的生物学机制有助于揭示认知衰退的根本原因，并为延缓衰老及改善认知功能提供潜在的干预方向。

## 研究方法

研究人员利用单细胞RNA测序（scRNA-seq）技术，分析覆盖大脑主要区域且具有复杂细胞组成的多个脑区域，研究对象为雌雄同体的年轻（2个月大）与老年（18个月大）小鼠。此数据集覆盖小鼠整个大脑体积的约35%，并成为迄今为止发布的最完整的衰老小鼠大脑单细胞转录组数据集，通过质量控制(QC)得到的约120万个单细胞转录组，利用Allen脑细胞-全鼠脑图谱(ABC-WMB atlas)进行注释。这种方法使得研究人员能够识别出172个独特的转录组亚类（进一步细分至434个超类和847个细胞簇），并分析其与年龄相关的基因表达变化。

## 研究结论

该研究发现了一些支持大脑衰老的既定特征的证据，并确定在老年小鼠大脑中，特定细胞类型是这些特征的主要贡献者。表现包括：1）干细胞耗竭，意味着在成体神经发生区域中未成熟神经元和部分星形胶质细胞群的减少；2）免疫反应和炎症增强，表现为随着年龄增长而富集的促炎小胶质细胞簇，以及在多种非神经元和神经元细胞中参与免疫和炎症反应的基因表达增加；3）神经元网络结构和活动的恶化，体现在未成熟少突胶质细胞的消耗及成熟少突胶质细胞中的基因表达改变，导致新髓鞘形成减少；4）下丘脑第三脑室周围细胞、室管膜细胞与神经元中观察到的相关基因表达改变，影响营养信号和能量稳态的调节。

研究还强调了营养感知失调和能量稳态逐渐丧失在衰老和长寿研究中的重要性。热量限制和间歇性禁食已被证明能延缓与衰老相关的结构和功能衰退，并延长多种动物的寿命。研究中发现的V3附近特定细胞类型，包括伸长细胞、Agrp+神经元、Crh+神经元、Lepr+神经元及Glp1r+神经元，均在整合身体其他部位的营养与激素信号方面发挥着重要作用。

在研究数据集中，V3周围的Lepr+/Glp1r+神经元以及Avp+/Oxt+神经元是随着年龄增长而MHC抗原呈递活性增加的神经元类型。同时，非免疫非神经元细胞（如伸长细胞和室管膜细胞）的MHC活性也有所增加。这些发现表明，炎症与饱腹感之间可能存在有意义且具治疗潜力的相互作用，导致相关于衰老的大脑适应不良表型。

在许多神经元和非神经元细胞类型中，随年龄的增长发现了显著的基因表达变化，证明单细胞方法在揭示控制衰老等复杂系统表型机制中的强大及必要性。未来需要大量实验验证，将这些基因表达变化与衰老过程中动物大脑的生理和功能变化相联系。此次研究的成果将为神经科学及衰老研究提供重要的基础资源，助力深入理解大脑和身体的衰老表型以及与各种疾病之间的相互作用。

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