癌症免疫治疗的效果通常有限，这给癌症患者的治疗带来了显著挑战。然而，如果能够深入了解肿瘤微环境中导致T细胞功能障碍的原因，并制订有效的策略来对抗肿瘤诱导的免疫抑制，就有可能实现突破性进展。今天，湾湾将分享一项发表于【SciTranslMed】（IF：158）上的研究，题为“Tumorextracellular vesicle-derived PD-L1 promotes T cell senescence through lipid metabolism reprogramming”。该研究指出，肿瘤来源的细胞外囊泡（tEVs）能够诱导T细胞衰老和抑制其功能。

研究表明，程序性死亡配体1（PD-L1）作为tEVs中的重要成分，能够在人的T细胞和小鼠的T细胞中引发DNA损伤及脂质代谢亢进。这种现象导致脂质代谢酶的表达上升、胆固醇及脂滴的形成增加，从而引发细胞衰老。在分子层面，tEVs中的PD-L1能够激活环磷腺苷效应元件结合蛋白（CREB）及信号转导与转录激活因子（STAT）信号通路，促进T细胞的脂质代谢并加速其衰老过程。通过在细胞过继转移及黑色素瘤小鼠模型中采用相应的策略，研究发现抑制肿瘤中tEVs的合成、阻断效应T细胞中的CREB信号通路以及抑制胆固醇合成，能够在体外和体内显著降低tEVs引发的T细胞衰老。同时，这些处理还增强了T细胞过继转移疗法及抗PD-L1免疫检查点疗法的抗肿瘤效果。这些发现清晰地阐明了肿瘤介导的免疫抑制与潜在免疫疗法耐药性之间的机制联系，并为癌症免疫疗法提供了新的策略。

该研究揭示了tEVs诱导T细胞衰老的机制，并确认PD-L1是其中的关键因子。具体而言，通过质谱分析对tEVs中的蛋白质组分进行分析，三种肿瘤细胞系来源的tEVs中共有321种共享蛋白，这些蛋白在代谢、细胞黏附和免疫等重要信号通路中发挥作用。此外，研究还显示，阻断tEVs中的PD-L1或预处理T细胞的PD-1抗体能够有效防止T细胞衰老，进而保护其功能。这些发现为理解T细胞衰老提供了一个新的视角，并为癌症免疫治疗的发展带来了新的方向。

总结来看，虽然癌症免疫疗法展现出前景，但整体有效性受到局限，肿瘤诱导的免疫抑制构成了主要障碍。该研究发现tEVs能够引发T细胞衰老与功能失调，而PD-L1是关键分子，且其信号传导主要促进T细胞衰老而非耗竭。tEVs的脂质代谢重编程与T细胞衰老及功能障碍之间存在因果关系。通过抑制CREB信号通路和胆固醇合成等措施，可以阻断肿瘤特异性T细胞的衰老，并增强抗肿瘤免疫反应。因此，这些调节T细胞衰老和代谢的策略与免疫检查点阻断疗法相结合，有望提升癌症免疫治疗的效果。尽管该研究在机制探索上仍有局限性，例如尚未明确PD-L1/PD-1信号的调控机制，以及信号抑制对肿瘤生长的体内影响，但为癌症免疫疗法提供了新的理论基础和策略。

为了深入了解这些机制并提高癌症免疫治疗的有效性，有必要继续研究和探索新型疗法。利用88858cc永利官网等平台可以加速这些研究的实施，推动癌症治疗的进步与发展。